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Science：重磅！分子伴侶介導(dǎo)的自噬調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞的多能性，有望開發(fā)新的再生療法

doi：10.1126/science.abb4467

圖片來自CC0 Public Domain

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞中稱為CMA（chaperone-mediated autophagy， 分子伴侶介導(dǎo)的自噬）的自噬過程可能作為修復(fù)或再生受損細(xì)胞和器官的新型治療靶點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Science期刊上。

人體包含200多種不同類型的特化細(xì)胞。所有這些細(xì)胞都可以由胚胎干細(xì)胞（ESC）分化而來。胚胎干細(xì)胞不斷地自我更新，同時保留了分化為成年動物中任何一種細(xì)胞類型的能力，這種狀態(tài)稱為多能性?？茖W(xué)家們已知道細(xì)胞代謝在這一過程中起到了一定的作用；但是，目前還不清楚細(xì)胞的內(nèi)部線路究究竟如何起作用以保持這種狀態(tài)并最終決定干細(xì)胞的命運(yùn)。這項(xiàng)新的臨床前研究shou次展示了胚胎干細(xì)胞如何將CMA保持在低水平，以促進(jìn)這種自我更新，而且我們揭示了兩種可能操縱胚胎干細(xì)胞自我更新和分化的新方法來關(guān)閉這種抑制，以增強(qiáng)CMA活性和讓它們分化成特化細(xì)胞。

02

Nature：重磅！科學(xué)家利用人類胚胎干細(xì)胞成功開發(fā)出人類胚胎樣模型！

doi：10.1038/s41586-020-2383-9

圖片來源：Naomi Moris

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用胚胎干細(xì)胞開發(fā)出了一種新型模型來研究人類的早期發(fā)育階段。這種模型類似于18-21天大小的胚胎的一些關(guān)鍵元素，其能幫助研究人員觀察到人類機(jī)體形成的潛在過程，這是以前從未直接觀察到的，而理解這些過程則能夠幫助研究人員揭示人類出生的缺陷和疾病發(fā)生的原因，同時就能在孕婦群體中開展相關(guān)的檢測。

這種計劃或機(jī)體藍(lán)圖是通過一種名為“原腸胚形成"的過程開始的，在原腸胚形成過程中，胚胎會形成三層不同的細(xì)胞，這些細(xì)胞隨后會轉(zhuǎn)化成為機(jī)體的主要系統(tǒng)，即外胚層會形成神經(jīng)系統(tǒng)，中胚層能形成肌肉，而內(nèi)胚層則能夠形成腸道。原腸胚階段通常被稱為人類發(fā)育的“黑箱期"（black box），因?yàn)榉上拗平乖诘?4天之后在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)人類胚胎，而這一過程是從第14天開始的，這個限制設(shè)定在胚胎不能形成雙胞胎的階段。

03

Cell Rep：研究揭示RNA分子對于胚胎干細(xì)胞分化的重要性

doi：10.1016/j.celrep.2019.10.011

胚胎干細(xì)胞（ESC）具有自我更新的雙重能力和分化的潛能，而兩者都需要受到嚴(yán)格的調(diào)節(jié)控制。在ESC分化過程中，干細(xì)胞會發(fā)展為特殊的細(xì)胞類型，例如皮膚細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞，肌肉細(xì)胞等。雖然我們對ES細(xì)胞調(diào)控的理解主要在于轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳差異等方面，但我們對轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的作用仍知之甚少。

最近，丹麥的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了由PolyA-tail eXosome Targeting'（PAXT）調(diào)控的核RNA水平升高以及Polycomb Repressive Complex 2（PRC2）調(diào)控的轉(zhuǎn)錄之間的關(guān)系。研究人員提出，過量的RNA會通過隔離DNA來阻礙PRC2的功能。他們的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了核RNA水平穩(wěn)態(tài)的重要性，并證明了大分子RNA調(diào)節(jié)染色質(zhì)相關(guān)蛋白的能力。

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MSB：轉(zhuǎn)錄因子濃度的時間波動或會影響胚胎干細(xì)胞的分化命運(yùn)

doi：10.15252/msb.20199002

圖片來源：D.Suter, EPFL

蛋白質(zhì)濃度的時間變化如何影響生物學(xué)？這是一個生物學(xué)家們最近才開始研究解決的問題，而且越來越多的研究結(jié)果表明，特定蛋白質(zhì)數(shù)量的隨機(jī)時間變化在生物學(xué)過程中起著直接而且重要的角色。近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Molecular Systems Biology上的研究報告中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)濃度的時間波動或能決定胚胎干細(xì)胞所轉(zhuǎn)變的細(xì)胞類型。

文章中，研究者對兩種名為SOX2和OCT4的重要轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行研究，這兩種轉(zhuǎn)錄因子的水平在胚胎干細(xì)胞中會隨著時間的改變而發(fā)生改變，其對于胚胎干細(xì)胞的自我更新及分化為特定細(xì)胞類型都非常重要。為了監(jiān)測轉(zhuǎn)錄因子的時間波動，研究人員進(jìn)行了非常復(fù)雜的基因工程操作，在一條胚胎干細(xì)胞線上制造了5個敲入的“報告"基因（reporter genes），這些是附在相關(guān)基因附近的基因，當(dāng)細(xì)胞中靶向基因被表達(dá)時，其就會產(chǎn)生可見信號，比如熒光，隨后當(dāng)其產(chǎn)生相應(yīng)蛋白時其就會“報告"。

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Nat Biotechnol：人類胚胎干細(xì)胞來源的心外膜細(xì)胞增強(qiáng)心肌細(xì)胞驅(qū)動的心臟再生

doi：10.1038/s41587-019-0197-9

圖片來源：Nature Biotechnology

心外膜及其衍生物為發(fā)育和成體心臟提供營養(yǎng)和結(jié)構(gòu)支持。為此，來自華盛頓大學(xué)的Charles E. Murry和劍橋大學(xué)的Sanjay Sinha合作測試了人類胚胎干細(xì)胞(hESC)來源的心外膜在體外增強(qiáng)工程心臟組織的結(jié)構(gòu)和功能的能力，并提高h(yuǎn)ESC-心肌細(xì)胞移植在心肌梗死大鼠心臟中的療效。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature Biotechnology雜志上。

與間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞相比，心外膜細(xì)胞顯著增強(qiáng)了人工程心臟組織的收縮力、肌原纖維結(jié)構(gòu)和鈣處理能力，減少了被動剛度。移植的心外膜細(xì)胞在梗死的心臟中形成持久的成纖維細(xì)胞移植物。hESC來源的心外膜細(xì)胞和心肌細(xì)胞在體內(nèi)的聯(lián)合移植使移植物心肌細(xì)胞的增殖速度增加了一倍，使心臟移植物的尺寸增加了2.6倍，同時增強(qiáng)了移植物和宿主的血管化。值得注意的是，與單獨(dú)接受心肌細(xì)胞、心外膜細(xì)胞或載體的心臟相比，聯(lián)合移植改善了心臟的收縮功能。

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Nat Cell Biol：利用人胚胎干細(xì)胞構(gòu)建出的胚狀體揭示BMP4破壞胚胎對稱性

doi：10.1038/s41556-019-0349-7

圖片來源：Mijo Simunovic et al.doi:10.1038/s41556-019-0349-7

人類胚胎如何打破對稱性是一個謎。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國洛克菲勒大學(xué)的研究人員利用人胚胎干細(xì)胞（ESC）在實(shí)驗(yàn)室中構(gòu)建出早期人類胚胎模型，并且這種模型要比之前任何實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的胚胎模型都要復(fù)雜。他們還發(fā)現(xiàn)蛋白BMP4的使用破壞這些胚胎模型（稱為胚狀體）的對稱性，或者說從圓球體變?yōu)橐环N具有前端和后端的結(jié)構(gòu)。令人吃驚的是，這能夠發(fā)生在含有BMP4但沒有母體因子或胚胎外組織的胚狀體（embryoid）中，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Nature Cell Biology期刊上。

研究者表示，這種對稱性破壞過程是發(fā)育生物學(xué)的一個重要圣杯。我真地覺得我在研究我們自己存在的最神秘的方面之一。這些研究人員將分離的人胚胎干細(xì)胞置于含有水凝膠和胞外基質(zhì)樣支架的培養(yǎng)皿中，發(fā)現(xiàn)它們將自我組裝成與10天大的人類胚胎（即所謂的上胚層階段）相當(dāng)?shù)那蝮w，即胚狀體。當(dāng)他們添加BMP4時，這些胚狀體出現(xiàn)了前后極性，包括類似原始條紋的跡象，從而在胚胎中建立了中線。

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Nat Commun：如何維持胚胎干細(xì)胞的無限潛能？

doi：10.1038/s41467-018-07528-9

圖片來源：Salk Institute

胚胎干細(xì)胞（ESCs）具有*的潛能，其能夠轉(zhuǎn)化成為機(jī)體任何一種類型的細(xì)胞，一旦其開始沿著某一特定的路徑轉(zhuǎn)化成為某種特定的組織，胚胎干細(xì)胞就會失去無限的潛能，如今科學(xué)家們嘗試?yán)斫膺@一過程發(fā)生的方式和原因，旨在開發(fā)新型再生療法，即誘導(dǎo)機(jī)體自身的細(xì)胞替代受損或疾病的器官。近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自索爾克研究所的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種新型蛋白復(fù)合體，其能抑制干細(xì)胞的發(fā)展，從而使其能夠維持無限的潛能；這種名為GBAF的復(fù)合體或有望作為后期科學(xué)家們開發(fā)新型再生醫(yī)學(xué)療法的潛在靶點(diǎn)。

研究者Diana Hargreaves教授表示，這項(xiàng)研究中，我們始于對胚胎干細(xì)胞多能性的探索，這種多能性能夠促進(jìn)胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為機(jī)體中任何一種類型的細(xì)胞，闡明控制干細(xì)胞多潛能性的多種基因網(wǎng)絡(luò)非常重要，因此能夠找到一種在這一調(diào)節(jié)過程中扮演關(guān)鍵角色的未知蛋白，對于研究者而言也是非常有意義的。機(jī)體中的每一個細(xì)胞都有著相同的一套DNA元件，其包含有制造每一種可能性細(xì)胞類型的指令；大型的蛋白復(fù)合體（染色質(zhì)重塑器）能夠激活或沉默基因的表達(dá)，指導(dǎo)胚胎干細(xì)胞進(jìn)入到一種特殊的路徑中，就好比一群計劃裝修房子的承包商們，這些蛋復(fù)合體也包含有多重亞單位，不同亞單位的組合就能夠改變DNA的物理形狀，并且決定哪些基因能夠指揮干細(xì)胞分化成為肺部細(xì)胞或大腦細(xì)胞。

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Nature：胚胎干細(xì)胞在體外自我組裝成胚胎樣結(jié)構(gòu)

doi：10.1038/s41586-018-0578-0

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0578-0

哺乳動物身體的結(jié)構(gòu)在胚胎植入子宮后不久就已建立。身體的前后軸、背腹軸和中間外側(cè)軸在協(xié)調(diào)胚胎的各個區(qū)域中的DNA轉(zhuǎn)錄的基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)下便已確定了。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院和英國劍橋大學(xué)的研究人員報道了小鼠胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生表現(xiàn)出類似能力的偽胚胎（pseudo-embryo， 即胚胎樣結(jié)構(gòu)）。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在Nature期刊上。

這些被稱作類原腸胚（gastruloid）的結(jié)構(gòu)僅由大約300個胚胎干細(xì)胞組成，表現(xiàn)出具有與6至10天齡胚胎后部相似的發(fā)育特征。這項(xiàng)研究表明，三個主要的胚胎軸是根據(jù)類似于胚胎的基因表達(dá)程序形成的。因此，類原腸胚有重大的潛力用于研究哺乳動物正?；虿±硇耘咛グl(fā)育的早期階段。因難以獲得早期哺乳動物胚胎，對協(xié)調(diào)它們形成的過程進(jìn)行研究是很難開展的。英國劍橋大學(xué)遺傳學(xué)系教授Alfonso Martinez Arias及其團(tuán)隊(duì)近期發(fā)現(xiàn)，在某些條件下，小鼠胚胎干細(xì)胞能夠組裝成三維聚集體，這種三維聚集體在體外培養(yǎng)時持續(xù)伸長。這些被稱為“類原腸胚"的實(shí)體顯示出胚胎發(fā)育早期階段的不同特征。

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Nature：利用胚胎干細(xì)胞從頭構(gòu)建定制的大腦區(qū)域

doi：10.1038/s41586-018-0586-0

圖片來自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0586-0

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國波士頓兒童醫(yī)院和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員描述了一種新方法來構(gòu)建定制的小鼠模型來研究大腦。首先，一種天然的毒素可用于在小鼠胚胎中殺死通常生長在前腦中的年輕腦細(xì)胞。隨后就可利用經(jīng)過基因改造的含有研究所需的特定遺傳修飾的胚胎干細(xì)胞重建小鼠正在發(fā)育中的前腦。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在Nature期刊上。

這種“前腦替換（forebrain substitution）"導(dǎo)致遺傳學(xué)特征受到嚴(yán)格控制的功能齊全的小鼠幼仔，從而允許科學(xué)家們能夠在更大程度的控制下研究特定基因如何影響大腦疾病。研究者Fred Alt博士說，“我們認(rèn)為這種策略是神經(jīng)生物學(xué)家研究大腦許多方面的一種全新平臺，從哪些基因控制大腦發(fā)育的基本知識到可能為腦癌和精神疾病尋找新的基因療法。"

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Nature：重磅！構(gòu)建出潛能性比胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞更強(qiáng)的干細(xì)胞系

doi：10.1038/nature24052

圖片來自CC0 Public Domain

在一項(xiàng)新的研究中，來自中國、美國、英國、日本和澳大利亞的研究人員shou次在小鼠中構(gòu)建出潛能擴(kuò)展性干細(xì)胞（Expanded Potential Stem Cells， EPSC），它們比當(dāng)前的干細(xì)胞系具有更大的發(fā)育潛力。這些干細(xì)胞具有發(fā)育中的胚胎內(nèi)的最初細(xì)胞的特征，而且能夠發(fā)育成任何一種細(xì)胞類型。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在Nature期刊上；干細(xì)胞能夠分化為其他的細(xì)胞類型，而且現(xiàn)存的干細(xì)胞系對發(fā)育、疾病和治療研究已經(jīng)非常有用。然而，兩種當(dāng)前可用的干細(xì)胞系---胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（ipsC）---具有某些限制。目前，它們還不可能分化為每種細(xì)胞類型，因此在產(chǎn)生某些細(xì)胞類型時，它們被排除在外。

為了發(fā)現(xiàn)用于研究和再生醫(yī)學(xué)的新型干細(xì)胞，這些研究人員開發(fā)出一種培養(yǎng)處于發(fā)育最早階段---在此時，受精卵僅分裂為4或8個細(xì)胞，仍然被認(rèn)為具有一些全能性（即分化為所有細(xì)胞類型的能力）---的細(xì)胞的方法。他們猜測相比于從大約100個細(xì)胞階段（即胚泡期）獲得的ESC相比，這些細(xì)胞應(yīng)當(dāng)接受更少的編程。他們在一種特殊的抑制關(guān)鍵的發(fā)育信號和通路的培養(yǎng)條件下培養(yǎng)這些早期的細(xì)胞。